DHEA对绝经妇女的性功能与生活质量的影响

时间:2017-10-24 10:37:55 来源: 作者:

DHEA是一种类固醇荷尔蒙,主要由肾上腺分泌,当 DHEA 合成后会快速硫化,形成它的酯化物 DHEA-S。它是体内重要的「中间荷尔蒙」,因为它可转变成更具影响力的雌激素 (estrogen) 及睪酮素 (testosterone)。

一、研发背景

  随着社会的发展,人类的进步,我国更年期女性人口已达惊人的1.6亿,她们人生的1/3以上的时间将在绝经后渡过,这种社会现象,导致绝经及其治疗成为当今社会公共健康的十分重要问题。

  对于绝经后妇女来说,随着卵巢功能丧失、不再分泌雌激素,75%的绝经后妇女患有阴道萎缩引起的症状,包括阴道干涩、外阴阴道刺激和瘙痒以及性交困难。这些症状通常是进行性的,而且不大可能自行缓解。如果不进行治疗,阴道症状可能导致多年的外阴阴道不适,明显影响生存质量。

  为了提高绝经妇女的生存质量,在一百多年前,世界各国的科学家从采用雌激素提取液来缓解绝经妇女的潮热症状开始,到近数十年来各种不同类型的雌激素制剂的问世、应用,为绝经治疗、改善女性体内雌激素水平低落状况,开辟了不同的有效途径。外源性雌激素治疗阴道萎缩及其症状,解除了绝经妇女的疾病痛苦,使数百万绝经妇女从中获益,这是近数十年来预防医学取得的重要进展,满足了人们对提高生活质量的基本要求。

  尽管外源性雌激素是治疗阴道萎缩的标准治疗,疗效肯定。但是,大样本的临床研究和流行病学调查,确证了无论全身性还是阴道局部应用雌激素,均会导致血清雌激素水平明显升高,均有增加心血管疾病和乳腺癌的危险。由于其具有潜在的全身性副反应,对于某些女性是禁忌的或其不能接受的,尤其是长期应用。因此,面对科学的挑战,人们另辟途径,开始转向研究应用非雌激素,解决缺乏雌激素症状,使绝经后妇女以较低的治疗风险,达到改善生活质量的目的。

  DHEA是妇女血循环中最丰富的性甾体激素。在女性绝经前,体循环中的雌激素以卵巢分泌为主;在女性绝经后,体内的雄激素和雌激素,改变为全部来自DHEA在周围组织的转化。血循环中的DHEA为在女性卵巢外的组织细胞内生成雄激素和雌激素,提供了巨大的前体储备。

  深入的科学研究发现,围绝经期和绝经后卵巢雌激素生成减少并非阴道萎缩的唯一潜在病因。妇女绝经后体内不仅缺少雌激素,也缺少雄激素。阴道萎缩是绝经后妇女一个典型的激素缺失例子。表现为阴道干涩、皱褶消失、性刺激的启动延迟。

由于DHEA是绝经妇女唯一的雄激素和雌激素来源,因此,绝经后妇女的DHEA衍生雄激素的缺少,导致阴道健康的降低、性欲和性快感的缺失。

  75%的绝经后妇女患有阴道萎缩,但是,她们其中只有不足5%的人寻求治疗,其主要的原因是畏惧雌激素的副作用。因此,在有明确的医学需求和重大的机遇面前,DHEA无疑在消除患有阴道萎缩的妇女治疗恐惧和改善她们的生活质量方面,更有利于患者的治疗选择,并扭转临床治疗需求低落的尴尬局面。

  基于DHEA对人体有抗衰老等作用,90年代以来,在北美、日本等国家,DHEA作为膳食补充剂使用的人很多。特别是美国FDA对上百万人服用DHEA后的检测,未发现严重不良反应,DHEA销售多年,有关副反应的报道很少。

  DHEA粉针剂自1976年至今,在日本仍大量应用于临床,是产科促宫颈成熟药。该粉针剂于1994年生产上市。其应用几十年,国内外均未见安全性问题的报告。

  2009年,加拿大科学家向全世界发表了局部应用DHEA治疗绝经后妇女阴道萎缩的Ⅲ期临床研究结果。

  二、DHEA(S)生理学特点

  DHEA(S)人体内肾上腺合成分泌的内源性物质,其代谢途径如下:

  60%~80%的DHEAS在肝脏、肾脏中经过硫酸酯酶转换成DHEA后进入体循环,其中10%的DHEA经过硫酸转移酶作用转化为DHEAS,二者之间存在动态平衡。

DHEA在周围靶组织(如大脑、骨、乳腺和脂肪组织)的细胞内,再进一步代谢成雄甾烯二醇、雄甾烯二酮(A)、雌酮(E1)、睾酮(T)、二氢睾酮(DHT)和17β-雌二醇(E2)。这一步骤被命名为细胞内分泌学并定义为“在周围靶组织合成活性的甾体,在同一细胞内起作用,并且不释放到细胞外进入体循环”。

DHEA转换成雄激素和雌激素,决定于在这些组织内的甾体合成和代谢酶的表达。这就可以根据局部的需要来组织特异性的表达和控制甾体的合成,并且可以局部调节甾体的作用,而不依赖这些甾体在循环中的水平。这样的作用机制,就不让其它组织受到雄激素或雌激素的作用,从而减低了不需要的副作用。

  需要特别指出的是,经典的观念认为,女性卵巢分泌的雌激素和雄激素一定是先到体循环,然后送达靶组织。按照这一经典的观点,就会错误地认为,在循环中可直接测到活性的甾体激素,因而认为这就是身体起作用的甾体激素的量。事实上,这个观点只对比灵长类低的动物有效,对人则不行。尤其在绝经妇女的全部雌激素和几乎全部的雄激素是在周围组织,由DHEA转换而成的。所以,观测DHEA(S)转化为甾体激素的量,只能是其在组织细胞内转化的甾体激素被灭活后、代谢成水溶性葡萄糖酸衍生物进入体循环时而间接测到。

  关于阴道上皮的基础科学信息比较少。一个使用阴道宫颈上皮细胞培养的模型系统进行研究发现,衰老和性激素水平低落都是降低阴道一官颈旁细胞通透性的独立因素,而这可能会对阴道干涩产生影响。阴道干涩是阴道上皮细胞类型以外基底层为主的外在表现。雌激素能使阴道上皮从底层增殖达到表层而脱落,雄激素也能使阴道黏膜上皮增殖,但只能从底层增殖至中层,不能达到表层。

  雌激素和雄激素是阴道生理的主要调节剂。包括增加血流、增加上皮厚度、降低pH值和促进分泌,即: 

  阴道局部雌激素治疗可以提供足量的雌激素,逆转阴道组织的萎缩性改变,缓解相关症状。然而,局部低剂量雌激素不能减轻血管舒缩症状,也不能降低骨质疏松性骨折的危险。  

 

  我们的临床研究结果和国外最新完成的研究一致证实,DHEA能显著改善绝经妇女的阴道细胞学,缓解阴道萎缩的症状,对阴道壁所有的三层,包括粘膜固有层的胶原纤维和肌肉层,都有作用,且在发生这种作用时,对妇女的乳腺、子宫内膜不刺激。与雌激素疗法相比,DHEA对正常阴道生理的重要性,它的作用是雌激素不能完成的。

  外源性DHEA是治疗绝经后由于激素缺失导致的阴道萎缩及其症状的一种非常安全、有效的方法,它没有雌激素或其他疗法的风险。特别是在全世界日益重视提高中老年人的生活质量、解决中老人性健康的社会背景下,DHEA治疗比之雌激素替代治疗,更加凸显出其具有十分明显的临床治疗安全性和有效性。

 

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